传统的B细胞ALL（B-ALL）分组主要基于细胞遗传学和突变分析，其中有一个B-ALL亚组，虽无BCR/ABL融合，但却表达BCR/ABL特征，被称为“费城染色体样（Ph样）ALL”。驱动这类白血病的基因改变多样，涉及不同的信号转导途径，Ph样ALL属于高危ALL，治疗反应不佳或易复发。

Ph-like急性淋巴细胞白血病（ALL）在2009年被首次被发现，患者不具备BCR-ABL1融合基因，但具有Ph+ ALL相似的基因表达谱。WHO 2016版分类指南将Ph-like ALL和Ph+ALL划分到伴重现性遗传学异常的原始B淋巴细胞白血病/淋巴瘤大类中，其中Ph-like ALL在建议分类中属暂定亚型。之后，WHO 2022版分类指南将Ph-like ALL升级为正式的疾病亚型。

最新的2022年NCCN指南以及CSCO诊疗指南对Ph样ALL也有相应的描述：

从近几年研究发现,基于Ph-like ALL分子遗传学异常,用相应的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)联合化疗可显著改善Ph-like ALL的疗效。它的基因表达谱是在费城染色体阳性 (ph阳性)的ALL，但无潜在的BCR-ABL1易位。由于疾病的异质性，患有ph-like ALL的成人和儿童都有多种改变，但这些改变会导致激活激酶信号。

常见基因改变

ALL伴ETV6-RUNX1、ALL伴MLL重排、ALL伴TCF3-PBX1、ALL伴BCR-ABL等，此外，还有一些新发现的ETV6-RUNX1样ALL、ALL伴MEF2D重排及JAK1、JAK2、JAK3、FLT3、IL7R、SH2B3、CRLF2等基因突变。

CRLF2相关Ph样ALL：CRLF2蛋白是细胞因子受体，与白介素7受体-α形成异二聚体，与其配体结合后激活JAK-STAT通路，导致细胞增殖却不分化，ALL高表达CRLF2与生存减少相关。几种基因型与CRLF2高表达相关，包括染色体易位形成IGH-CRLF2融合。50%存在 CRLF2异常调节的ALL患者存在JAK-STAT通路突变，与较差预后相关。

ABL易位：15%Ph样ALL中，原癌基因ABL1、ABL2、CSF1A和PGDFRB由于易位失去正常调控，因不伴特异性配对基因，并无特殊的预后作用，携带ABL激活易位的患者通常治疗反应不佳，诱导治疗后残留病变（MRD）持续阳性，可采用ABL抑制剂治疗。

EPOR和JAK易位：EPOR易位有多个配对基因，与JAK2易位分在一组是因为二者具有相同的诱导细胞增殖机制，主要是结构性激活JAK途径。这些易位很容易通过FISH检测识别，与不良预后相关。

诊断路径

新诊断Ph样ALL儿科患者的发病率约10%～20%，成人20%～30%。Ph样的诊断需满足BCR/ABL、MLL、ETV/RUNX1和TCF3/PBX1阴性，目前尚无共识方法用于诊断Ph样基因特征的患者，患者通常表现为较高白细胞计数，标准诱导治疗后持续 MRD阳性。Ph样ALL的明确诊断不应只依赖基因表达表型，还要鉴定细胞信号相关基因的改变。下图为诊断Ph样ALL的路径参考：

Ph样ALL患者融合基因检测临床意义

Ph样ALL相关基因的检测在诊疗中发挥关键作用，针对Ph-like ALL已知的基因异常（融合基因为主）的检测均可以使用比较容易建立的检测平台FISH来实现，将有助于Ph样ALL患者的用药指导、疗效监测及预后判断。

Ph-like ALL的预后

Ph-like ALL是ALL中最高危的亚群之一。在儿童及青少年ALL患者中发病率均极高，是Ph (+) ALL的3倍，具有预后差，易复发，常规化疗效果不佳等特点。

成人的Ph-like ALL的发生率虽较Ph (+) ALL低，但死亡率高。

从最新临床基础研究发现，高达90%的Ph-like ALL是由于患者淋巴细胞内编码酪氨酸激酶的基因发生了变异，导致酪氨酸激酶活性极度增强而引发的，主要包括ABL1、ABL2、CRLF2等。

临床上恰好有以这些酪氨酸激酶为靶向的小分子抑制剂（TKIs）类药物，可用于实施靶向治疗。

相关靶向药物治疗

Ph-like ALL对常规化疗耐药，但由于存在ABL或JAK等相关激酶信号通路的激活，因此对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）比较敏感。

• 对于ABL及同源激酶引起的基因变异，可采用伊马替尼、达沙替尼等药物。

• JAK-STAT信号通路中的基因异常，可采用芦可替尼或JAK1/JAK3抑制剂等药物。

• PTK2B基因融合，可采用FAK抑制剂NTRK3基因融合，可采用ALK抑制剂克唑替尼。

TYK2基因融合，可采用TYK2抑制剂。

参考文献

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